MALADIE DE MORQUIO - MUCOPOLYSACCHARIDOSE

par **Admin** Lun 8 Fév - 23:22

Pour la maladie de Morquio

se référer au lien

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=872&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=morquio&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie%28s%29/groupes%20de%20maladies=Mucopolysaccharidose-type-4--Maladie-de-Morquio-&title=Mucopolysaccharidose-type-4--Maladie-de-Morquio-&search=Disease_Search_Simple

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Mucopolysaccharidose type 4

ORPHA582
Synonyme(s)	MPS4 MPSIV Maladie de Morquio Mucopolysaccharidose type IV
Prévalence	1-5 / 10 000
Hérédité	Autosomique récessive
Âge d'apparition	Enfance

CIM-10	E76.2
OMIM	252300 253000 253010
UMLS	C0026707 C0086651
MeSH	D009085
MedDRA	10028095

Résumé

La mucopolysaccharidose de type IV (MPS IV) ou maladie de Morquio est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses, caractérisée par une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire. Il en existe deux formes, A et B. La prévalence moyenne de la MPS IV A est estimée à 1/250 000 avec des incidences très variables selon les pays. La MPS IV B est encore plus rare. La MPS IV A est une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire qui se révèle dans la deuxième année de vie après l'acquisition de la marche. Les déformations squelettiques (platyspondylie, cyphose, scoliose, pectus carinatum, genu valgum, déformation des os longs) s'accentuent au fur et à mesure de la croissance de l'enfant. L'hyperlaxité ligamentaire s'accompagne de fréquentes luxations (hanches, genoux). Outre les difficultés pour la marche et les gestes quotidiens et les douleurs, l'atteinte squelettique conduit à un arrêt de croissance vers l'âge de 8 ans et une taille définitive allant de 1m à 1,50 m selon la sévérité de la maladie. Les complications neurologiques possibles sont secondaires aux anomalies squelettiques. Dès l'âge de 5 ou 6 ans, l'hypoplasie de l'odontoïde, aggravée par l'hyperlaxité des ligaments, entraîne une instabilité au niveau des deux premières vertèbres cervicales avec un risque de compression de la moelle épinière. Les manifestations extra-squelettiques incluent des difficultés respiratoires, une hépatomégalie, des valvulopathies, une perte d'audition et de petites opacités cornéennes. L'intelligence est normale. Le tableau est assez similaire dans le type IV B et les deux formes ne peuvent pas être distinguées cliniquement, la sévérité des symptômes étant variable pour chaque type. Le déficit de l'une des deux enzymes nécessaires à la dégradation du kératane sulfate est responsable de la MPS IV: N-acétylgalactosamine-6-sulfatase pour la MPS IVA et bêta-D-galactosidase pour la MPS IVB. Les gènes de ces 2 enzymes ont été clonés, localisés respectivement en 16q24 (GALNS) et 3p21 (GLB1) et de nombreuses mutations identifiées (118 pour GALNS). Dans les 2 cas, la transmission se fait sur le mode récessif autosomique. L'excrétion urinaire de kératane sulfate (inconstante) et aussi de galactosyloligosaccharides pour la MPS IV B peuvent orienter le diagnostic biologique qui repose la mise en évidence du déficit enzymatique dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. L'étude enzymatique permet d'écarter d'autres ostéochondrodysplasies. La distinction entre MPS IV B et gangliosidose à GM1 de type 3 (voir ce terme) est souvent difficile chez les enfants, même si 9 sur les 59 mutations du gène GLB1 sont associées à la MPS IV B. La recherche des sujets hétérozygotes de la famille est possible quand les 2 mutations ont été identifiées chez le malade. Dans les familles qui le souhaitent, le diagnostic prénatal peut être réalisé, soit par mesure de l'activité de l'enzyme en cause soit par recherche des mutations identifiées chez le malade, dans une biopsie de trophoblaste ou des amniocytes cultivés. Les patients atteints de MPS de type IV présentent des difficultés d'intubation rendant délicates les anesthésies générales. La transplantation de moelle osseuse allogénique s'étant révélée peu efficace sur les problèmes osseux, le traitement est uniquement symptomatique, essentiellement orthopédique (appareillage, chirurgie, notamment consolidation du cou par fusion vertébrale) et kinésithérapique. Une thérapie par perfusion d'enzyme recombinante modifiée pour un ciblage au tissu osseux est en développement. Le pronostic dépend de la sévérité et de la qualité de la prise en charge qui peut permettre des survies jusqu'à plus de 50 ans.

Voir également les avancées :
http://www.vml-asso.org/un-point-sur

un traitement par enzyme de substitution

Depuis 2009, le laboratoire BioMarin mène des essais cliniques chez l’homme afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement par perfusion intraveineuse d’une enzyme de substitution. Différents essais cliniques ont été nécessaires avant de déposer une demande de commercialisation auprès des agences du médicament de différents pays.
Les résultats de l’essai clinique de phase 3 qui avait pour but d’évaluer l’efficacité du produit n’ont pas été encore publiés dans un journal scientifique. Cependant, ils ont été présentés par le laboratoire lors d’un congrès. L’essai, d’une durée de 24 semaines, a inclus 176 patients répartis en trois groupes : le premier recevait le traitement à la dose de 2mg/kg toutes les semaines, le second recevait le traitement en alternance avec un placebo et le troisième groupe recevait uniquement le placebo toutes les semaines. Il s’agissait d’un essai en double aveugle (ni le malade, ni le médecin ne savaient dans quel groupe était le malade). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la distance parcourue en 6 minutes, les autres critères (dits secondaires) étaient le nombre de marches montées en 3 minutes et le taux urinaire de kératane sulfate (KS). A la suite de ces 24 semaines, les malades ont continué dans une phase d’extension de l’essai, les personnes du groupe placebo étant réparties entre les deux autres groupes. Lorsque les résultats à 24 semaines de l’essai ont été connus, l’ensemble des malades ont tous reçu le traitement à la dose de 2mg/kg toutes les semaines.
En effet, il a été constaté qu’après 24 semaines de traitement, le groupe qui recevait le traitement toutes les semaines parcourait 22,5 m de plus que le groupe placebo alors qu’il n’y avait pas de différence significative entre le groupe placebo et celui qui recevait le traitement tous les 15 jours. De même le taux urinaire de kératane sulfate diminuait plus rapidement pour le groupe recevant le traitement toutes les semaines. La fonction respiratoire s’était améliorée sous traitement, par contre il n’y avait pas de différence significative pour le test de montée des marches en 3 minutes.
Le 14 février 2014, la FDA (agence américaine du médicament) a donné son approbation pour la commercialisation du Vimizim® (nom commercial de l’enzyme de substitution) aux Etats-Unis.
En France, fin 2013, une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) a été délivrée pour permettre à certains malades de bénéficier du traitement dans l’attente d’une décision officielle de l’agence européenne du médicament (EMA). Le 20 février 2014, le Comité des produits médicaux à usage humain (CHMP) a donné une opinion positive et une décision définitive doit être rendue d’ici le mois de juin.

Delphine GENEVAZ

*Publication en accès libre : « Burden of disease in patients with Morquio A syndrome : results from an international patient-reported outcomes survey » - Christian J Hendriksz et al - Orphanet Journal of Rare Diseases – March 2014

par morquio1 Mar 14 Juin - 8:31

Bonjour,

ce lien est relativement complet :

http://www.vml-asso.org/mps-IV-morquio.html

Adresse utile : Maladies lysosomales 2 ter avenue de France 91300 MASSY
[size=14][size=20]Professionnel

Mise en garde : Les informations figurant dans la présente fiche détaillée sont rédigées par un ou plusieurs experts, puis validées par un Comité Scientifique et Médical, pour un public de Professionnel de Santé. Une grande variabilité d’expression pouvant se manifester au sein d’une même maladie lysosomale, les informations présentées peuvent ne pas s’appliquer à un cas particulier. Il est donc important d’analyser ces informations avec son médecin traitant, à la lumière de sa propre situation.

La maladie de Morquio est une maladie de surcharge lysosomale caractérisée par un défaut de dégradation du keratane-sulfate, responsable de son accumulation dans les tissus. Elle est dominée cliniquement par l’atteinte osseuse, et se présente avant tout comme une ostéodysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire.

Son incidence est variable selon les pays : 1/76 000 en Irlande du Nord, 1/300 000 en Colombie Britannique au Canada et 1/640 000 en Australie où elle est 6 fois moins fréquente que la mucopolysaccharidose de type I. Elle ne représente donc qu’une faible proportion de l’ensemble des mucopolysaccharidoses dont l’incidence globale est de 1/29 000 en Australie.

La maladie de Morquio ou mucopolysaccharidose de type IV (MPS IV) est une maladie de surcharge lysosomale, du groupe des mucopolysaccharidoses, caractérisée par une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire. Il en existe deux formes, A et B.

La prévalence moyenne de la MPS IV A est estimée à 1/250 000 avec des incidences très variables selon les pays. La MPS IV B est encore plus rare.

La MPS IV A est une dysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire qui se révèle dans la deuxième année de vie après l’acquisition de la marche. Les déformations squelettiques (platyspondylie, cyphose, scoliose, pectus carinatum, genu valgum, déformation des os longs) s’accentuent au fur et à mesure de la croissance de l’enfant. L’hyperlaxité ligamentaire s’accompagne de fréquentes luxations (hanches, genoux). Outre les difficultés pour la marche et les gestes quotidiens et les douleurs, l’atteinte squelettique conduit à un arrêt de croissance vers l’âge de 8 ans et une taille définitive allant de 1m à 1,50 m selon la sévérité de la maladie. Les complications neurologiques possibles sont secondaires aux anomalies squelettiques. Dès l’âge de 5 ou 6 ans, l’hypoplasie de l’odontoïde, aggravée par l’hyperlaxité des ligaments, entraîne une instabilité au niveau des deux premières vertèbres cervicales avec un risque de compression de la moelle épinière. Les manifestations extra-squelettiques incluent des difficultés respiratoires, une hépatomégalie, des valvulopathies, une perte d’audition et de petites opacités cornéennes. L’intelligence est normale.

Le tableau est assez similaire dans le type IV B et les deux formes ne peuvent pas être distinguées cliniquement, la sévérité des symptômes étant variable pour chaque type. Le déficit de l’une des deux enzymes nécessaires à la dégradation du kératane sulfate est responsable de la MPS IV : N-acétylgalactosamine-6-sulfatase pour la MPS IVA et bêta-D-galactosidase pour la MPS IVB. Les gènes de ces 2 enzymes ont été clonés, localisés respectivement en 16q24 (GALNS) et 3p21 (GLB1) et de nombreuses mutations identifiées (118 pour GALNS).

Dans les 2 cas, la transmission se fait sur le mode récessif autosomique. L’excrétion urinaire de kératane sulfate (inconstante) et aussi de galactosyloligosaccharides pour la MPS IV B peuvent orienter le diagnostic biologique qui repose la mise en évidence du déficit enzymatique dans les leucocytes ou les fibroblastes cultivés. L’étude enzymatique permet d’écarter d’autres ostéochondrodysplasies.
La distinction entre MPS IV B et gangliosidose à GM1 de type 3 (voir ce terme) est souvent difficile chez les enfants, même si 9 sur les 59 mutations du gène GLB1 sont associées à la MPS IV B.
La recherche des sujets hétérozygotes de la famille est possible quand les 2 mutations ont été identifiées chez le malade. Dans les familles qui le souhaitent, le diagnostic prénatal peut être réalisé, soit par mesure de l’activité de l’enzyme en cause soit par recherche des mutations identifiées chez le malade, dans une biopsie de trophoblaste ou des amniocytes cultivés. Les patients atteints de MPS de type IV présentent des difficultés d’intubation rendant délicates les anesthésies générales.
La transplantation de moelle osseuse allogénique s’étant révélée peu efficace sur les problèmes osseux, le traitement est uniquement symptomatique, essentiellement orthopédique (appareillage, chirurgie, notamment consolidation du cou par fusion vertébrale) et kinésithérapique.
Une thérapie par perfusion d’enzyme recombinante modifiée pour un ciblage au tissu osseux est en développement. Le pronostic dépend de la sévérité et de la qualité de la prise en charge qui peut permettre des survies jusqu’à plus de 50 ans.

Source : Atlas Médical VML et Orphanet- Docteur Loïc de Parscau - Docteur Roseline Froissart - Professeur Irène Maire - Docteur Martine le Merrer - Février 2007

Métabolisme - Pathogénie - Génétique

Le catabolisme du kératane-sulfate nécessite 2 enzymes clefs :

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la N-acétyl-galactosamine-6-sulfate sulfatase ou galactose-6-sulfatase déficitaire dans la maladie de Morquio de type IV A.
la Bëta-D-galactosidase dont le déficit exceptionnel est à l’origine de la maladie de Morquio de type IV B.

Dans les 2 types de maladie de Morquio, l’excrétion urinaire de kératane sulfate est augmentée (dans le cas de la maladie de Morquio de type IV B on observe également une excrétion urinaire accrue de galactosides).
La Maladie de Morquio de type A est une maladie héréditaire de transmission autosomique récessive. Le gène de la galactose-6-sulfatase est localisé sur le chromosome 16 (16q24.3) et de nombreuses mutations ou délétions ont été identifiées : en 2004, on connaît plus de 90 mutations. Il existe une corrélation génotype-phénotype pour quelques-unes d’entre elles. Les mutations ponctuelles se traduisent par des phénotypes variables alors que les délétions sont le plus souvent responsables de formes sévères.

Présentation Clinique

La maladie de Morquio de Type A se traduit par une ostéodysplasie spondylo-épiphyso-métaphysaire. L’expression clinique de la maladie est très variable d’un patient à l’autre.
Il est habituel de distinguer la forme sévère classique et les formes modérées mais il existe un continuum entre ces deux extrêmes.

Les formes sévères
Elles représentent la majorité des mucopolysaccharidoses de type IV.
Signes de début
Les premiers signes apparaissent en général dans la 2e année après l’acquisition de la marche mais le diagnostic est souvent porté plus tardivement (entre 3 et 15 ans).
Les signes osseux sont les premiers à attirer l’attention :

Genu valgum avec troubles de la marche
Déformation thoracique avec cyphose et protrusion sternale importante et caractéristique
Infléchissement de la croissance staturale.
Le développement psycho-intellectuel est normal.

Evolution
L’atteinte squelettique s’accentue progressivement avec l’âge conduisant à des déformations importantes précisées par les radiographies :

déformation thoracique avec cyphoscoliose sévère, augmentation de la protrusion sternale dont la partie supérieure peut être presque horizontale, saillie des côtes inférieures,
vertèbres aplaties et ovoïdes expliquant l’aspect court du cou et du tronc, hypoplasie de l’odontoïde
faciès aux traits épaissis mais souvent de façon moins marquée que dans les mucopolysaccharidoses de type I. Les dents sont souvent de couleur grisâtre ou jaunâtre et fréquemment le siège de caries du fait de la finesse et de la fragilité de l’émail.
un syndrome du canal carpien traduisant la compression des nerfs médians doit être recherché et traité précocement.
une hyperlaxité articulaire est fréquente surtout aux poignets et aux pieds contrastant parfois avec une raideur des hanches et des genoux.

Plus tardivement au cours de l’évolution apparaissent d’autres signes de surcharge et des complications :

opacité cornéenne après l’âge de 10 ans le plus souvent visible seulement à l’examen à la lampe à fente
surdité de perception chez l’adolescent ou le jeune adulte
hépatomégalie- atteinte valvulaire cardiaque (insuffisance aortique)
complications cardiorespiratoires de la scoliose
petite taille définitive souvent proche de 1 mètre atteinte dès l’âge de 7 à 8 ans prédominant sur le segment supérieur
complications neurologiques par compression médullaire secondaire à l’hypoplasie de l’odontoïde, à l’instabilité atloïdo-axoïdienne et aux déformations vertébrales : paraplégie spasmodique, accident d’intubation ou d’anesthésie avec risque de mort subite.

En fait ces complications neurologiques peuvent aussi être présentes précocement et justifie une surveillance rachidienne rigoureuse. Plusieurs enfants ont présenté, à la suite d’une chute sur le crâne en apparence banale, une tétraparésie ou même une tétraplégie par luxation traumatique alors qu’il n’y avait pas encore d’instabilité.
En l’absence de complication, une insertion socioprofessionnelle est possible. Quelques grossesses ont été rapportées.

Les formes modérées
Elles se distinguent de la forme classique par une atteinte osseuse moins importante. La taille définitive peut atteindre 135 à 155 cm. Les déformations osseuses du sternum et des membres sont plus discrètes et les manifestations extra-squelettiques sont souvent absentes ou plus tardives. L’insertion socioprofessionnelle est en général meilleure. Cette forme de maladie de Morquio de type A doit être distinguée du type B (déficit en bêta-D-galactosidase) dont la symptomatologie est comparable aux formes modérées de type A.

Examen paraclinique d’orientation et modalités de surveillance
Sur les radiographies osseuses, l’aspect le plus caractéristique est la platyspondylie (aplatissement des vertèbres) ; les vertèbres sont initialement ovales puis deviennent plus plates et plus rectangulaires avec l’âge, l’apophyse odontoïde est hypoplasique voire absente. La vertèbre L1 est souvent courte et déplacée en arrière responsable d’une gibbosité. La partie antérieure des côtes est large en forme de spatule. La tête fémorale est aplatie et fragmentée. Les métacarpes sont courts et leurs métaphyses distales élargies.
L’examen ophtalmologique à la lampe à fente recherchera des opacités cornéennes.
D’autres examens peuvent être utiles au cours de l’évolution : IRM pour la surveillance rachidienne et médullaire, recherche d’une hypoacousie, d’une atteinte cardiaque (échographie).

Diagnostic biologique

L’étude des mucopolysaccharides urinaires montre le plus souvent une augmentation de l’excrétion urinaire de kératane-sulfate. Cependant, les spots tests rapides et les tests uniquement quantitatifs peuvent être pris en défaut et être responsables de faux négatifs. Par ailleurs, l’excrétion urinaire de kératane-sulfate peut être normale dans les formes modérées.
L’étude enzymatique dans les leucocytes ou dans les fibroblastes en culture doit donc être réalisée devant un ensemble clinique et radiologique évocateur même si l’étude des mucopolysaccharides urinaires n’est pas informative. Elle permet d’affirmer le diagnostic de mucopolysaccharidose de type IV A en cas de déficit en galactose-6-sulfatase.
Du fait de la diversité des mutations, le diagnostic repose sur la mise en évidence du déficit enzymatique. Les études moléculaires peuvent servir à établir d’éventuelles corrélations génotype-phénotype et sont utiles pour le diagnostic des hétérozygotes.
Un diagnostic prénatal est possible et fiable. Il repose sur l’étude de l’activité enzymatique dans les villosités choriales ou des cellules amniotiques cultivées. Il n’existe pas de traitement anténatal possible. Ce prélèvement ne sera donc envisagé qu’après une information précise des parents sur les risques du prélèvement et sur les tenants et aboutissants de ce diagnostic anténatal afin que leur décision soit prise en toute connaissance de cause.

Traitement

Il n’existe aucun traitement spécifique de la maladie de Morquio de type A. La transplantation médullaire n’est pas indiquée, car elle n’a pas ou peu d’effet sur l’atteinte osseuse. Un modèle murin a été généré pour tester l’efficacité d’éventuelles thérapeutiques.

Le traitement est donc essentiellement symptomatique et repose en particulier sur une prise en charge orthopédique très spécialisée. En cas d’intervention, la prise en charge anesthésique est également très spécifique en particulier en raison des risques à l’intubation du fait de l’instabilité de la colonne cervicale.

tylgalactosamine-6-sulfatase (GALN). Ce défaut induit une surcharge majeure de 2 molécules de type sucré (la chondroïtine-6-sulfate (CS) et le kératane sufate (KS)) qui sont impliquées dans la formation, le maintien et le fonctionnement du cartilage, des os et du tissu conjonctif. Ce dysfonctionnement peut induire chez les personnes concernées des déformations squelettiques et des troubles articulaires généralisés s’exprimant par une dysplasie des hanches (trouble du(...)Lire la suite...

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